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科學家解密和重編真菌聚酮天然産物的內源和外源生物合成程序

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  近日,头奖彩票生物技術研究所和美国亚利桑那大学合作在真菌聚酮天然产物合成生物学领域取得重要研究成果,解密了控制真菌聚酮天然产物生物合成的内源和外源程序,并通过改造聚酮合酶装配线合成了23种新型聚酮化合物用于临床或农用药物筛选,为利用合成生物技术工程化改造聚酮合酶创制新型农药奠定了基础。该研究成果在线发表于《美国化学会志(Journal of the American Chemical Society)》。

  據徐玉泉研究員介紹,由微生物聚酮合酶合成的聚酮天然産物一方面是臨床和農用藥物的重要來源(如抗生素紅黴素、殺蟲劑阿維菌素等),另一方面也作爲毒素和毒力因子(如黃曲黴素、伏馬菌素等)危害人和農作物健康。因此,挖掘活性聚酮天然産物並研究其生物合成機制對于藥物研發和有害生物防治具有重要意義。在生物合成過程中,聚酮合酶以裝配線模式程序化地將乙酸或丙二酸等小分子化合物組裝成化學結構多樣的聚酮産物,隨後經過甲基化、糖基化、鹵化等結構修飾生成最終的活性物質。近年來,國內外研究人員在聚酮合酶生物合成程序的解析和工程化改造研究中不斷取得突破,但是對真菌聚酮合酶程序化控制産物合成的內源和外源機制還缺乏深入的了解。

  該研究以真菌苯二酚內酯合成酶爲模式系統,利用聚酮合酶合成模塊和結構域重組手段闡明了起始單元酰基轉移酶(SAT)和硫酯酶(TE)結構域根據自身的內源(結構域對特定底物的偏好性和催化效率)和外源程序(結構域之間的相互作用和對特定底物的動態競爭)調控苯二酚內酯産物鏈長和釋放形式的分子機制。同時,通過改造苯二酚內酯合成酶獲得了23個“非天然”苯二酚內酯結構類似物,可用于臨床和農用藥物篩選。

  该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家留学基金委和中国农科院科技创新工程等项目资助。(通讯员 崔艳)

  

  图  SAT和TE结构域根据自身内源和外源程序调控真菌聚酮天然产物的生物合成

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